A bőr rosszindulatú daganatai
A dermatológia aktuális kérdései
A bőr rosszindulatú daganatai
Gilde Katalin dr.
Országos Onkológiai intézet, Bőrgyógyászati Osztály, Budapest (igazgató: Kásler Miklós dr.)
A bőr rosszindulatú daganatai komoly népegészségügyi problémát képviselnek. A melanomás betegek hosszú és költséges kezelést igényelnek, ennek ellenére jelentős hányaduk meghal. Az egyéb bőrdaganatok kevésbé fatalisak, ritkán adnak áttétet. A leggyakoribb emberi daganat, a baselsejtes carcinoma lassan, fokozatosan terjed, roncsolva a környező szöveteket. Főként arcon fordul elő, a beteget társadalmilag izoláló torzító elváltozást eredményezve. Kevésbé gyakori a spinocellularis carcinoma, de biológiai viselkedése sokkal agresszívebb. Rendkívül fontos a háziorvosok figyelmébe ajánlani a problémát, a korai, még jól gyógyítható állapotok felismerését segíteni. A bőrdaganatok gyakoriak és szerencsére láthatóak. A cikk célja bőrdaganatok felismerésének és megfelelő ellátásának segítése.
Kulcsszavak: melanoma malignum, rosszindulatú bőrdaganatok, napsugárzás.
A bőr daganatai sajátos területét képviselik az onkológiának. Jelentőségének megítélésében szélsőséges nézeteknek lehetünk tanúi. Mind a laikus betegek, mind az orvosi szakma művelői hajlamosak jelentéktelennek gondolni, a kis méret és a bőrdaganatok kezdeti szakaszára jellemző jellegtelen megjelenés miatt.
Másokban, az utóbbi időben felerősödő médiakampány által eljuttatott felületes ismeretek alapján, a bőrrák fogalma halálos kór képzeletével kapcsolódik. Tény, hogy a bőrdaganatok között találjuk a leggyakrabban előforduló emberi daganatot, a szemimalignusnak tartott carcinoma basocellularét, amely elhanyagolt esetben súlyos morbiditással, életminőség-romlással és magas kezelési költséggel terhelheti az egyént és társadalmat. A bőr speciális sejtjeiből, a melanocytákból indul ki a melanoma malignum, amelyet rendkívüli áttétképzési képesség, ezzel együtt magas mortalitás jellemez. Az utóbbi évtizedekben incidenciájának növekedése rohamos, ebben a vonatkozásban csak nők pulmonális daganata előzi meg. Fiatal és középkorú férfiak leggyakrabban halálhoz vezető daganatos betegsége. a melanoma malignum és a másik hámdaganat, a carcinoma spinocellulare incidenciájának növekedése bizonyítottan összefüggésben áll a környezetszennyezés okozta légköri ózonréteg csökkenésével és ezzel együtt a megváltozott mennyiségű és minőségű, földet elérő UV-sugárzással. Tekintettel arra, hogy a veszélyes folyamatot mindeddig nem sikerült megállítani, biológiai következménye a bőr malignus daganatainak kialakulása, továbbra is várható.
Az orvostársadalom felelőssége a laikus populáció felvilágosításában, a bőrdaganatok szempontjából magas rizikójúnak tekinthető betegcsoportok fokozott megfigyelésében, valamint a korai daganatok felismerésében van. Csak mindhárom irányú aktivitás fokozásától várható, hogy a bőr daganatainak egyedülálló sajátsága, a láthatóság előnyösen érvényesüljön a korai orvoshoz fordulás és korai diagnózis vonatkozásában. A bőrlymphoma, a Merkel-sejtes carcinoma, a Kaposi-sarcoma jelentősége a HIV-fertőzés terjedésével ugyan megnőtt, de az ún. klasszikus, időseken jelentkező forma változatlanul ritkán fordul elő.
Az alábbiakban ismertetem a bőr alkotóelemeiből kiinduló legjelentősebb malignus daganatokat. Azokat, amelyek fokozódó jelentőséggel bírnak, mert kialakulásukban a legfontosabb szerepet játszó földet elérő ultraibolya sugárzást belátható időn belül nem lehet mérsékelni. Sajnos, mindeddig nem sikerült világszerte konszenzust kialakítani a légköri ózonréteg további csökkentését okozó környezetszennyezés visszaszorítása.
Az UV-sugárzás hatásmechanizmusa a bőrdaganatok kialakulásában
A földfelszínt az UVB (290-320 nm), illetve az UVA (320-400 nm) éri el, amelyek a kiváltott biológiai hatásokért felelősek.
Az UVB hatása elsősorban az epidermisen érvényesül és a celluláris DNS elváltozását okozza. Elnyelődik a DNS pirimidinbázisban, kialakítva olyan formációkat, pl. primidin ciklobután dimereket, melyek, ha nem korrigálódnak a repair folyamat során, elvezetnek az UVB-re jellemző mutációkhoz a karcinogenezis iniciációs fázisát eredményezve. Rendkívül jellegzetes a citozin (C) kicserélődése timidinre (T), gyakran két citozin kötődhet timidinhez (C-T), ugyanazon DNS-láncon belül. Ezen direkt DNS-hatásokon kívül az UVB jelentősége a reaktív szabad gyökök, hidrogén-peroxid, szuperoxidanionok stb. kialakításában van. Az aktív gyökök további DNS-átalakításokat indukálnak.
Nem hanyagolható az UVB immunmoduláló hatása sem. Csökkenti a Langerhans-sejtek számát és módosítja antigénprezentáló képességüket is.
Az UVA szintén karcinogén, bár kisebb mértékben. A bőrt érintő UV-sugárzás 90-95%-át képviseli. Az UVA-mediált károsodás indirekt módon érvényesül, reaktív oxigén gyökök kialakulásán keresztül.
Az utóbbi évtizedben került kimutatásra, hogy UV-sugárzás nemcsak a sejt DNS-szerkezetének megváltoztatásán keresztül vezet daganat kialakulásához, de indirekt módon is, a p53 szuppresszor gén közvetlen károsításán át. A bazalsejtes carcinomák több mint 50%-ában kimutattak speciális mutációt UVB hatására a p53 génen (5), A p53, népszerű nevén, a genom őre, az általa indukált apoptózis révén eliminálja a praecancerosus sejteket. Funkciózavara esetén a napkárosodott sejtekből aktinikus keratosis fejlődik ki. A szuppresszor gén a DNS károsodása esetén megállítva a sejtciklust a G1 fázisban, lehetőséget nyit a repair-ra. Nem javítható defektus esetén a p53 apoptózist indukál, ezáltal megelőzésre kerül a genetikai mutáció replikációja. UV-kiváltott mutációt, mind aktinikus keratosisban, mind spinocellularis carcinomában ki lehet mutatni (22).
Carcinoma basocellulare (basalioma, ulcus rodens)
A szemimalignus jelző arra utal, hogy áttétet rendkívül ritkán ad. Jelentősége a növekvő gyakoriság, a dominánsan arcon való elhelyezkedésből, valamint a lokális expanzív növekedési hajlamából ered.
Gyakoriság, hajlamosító tényezők
A daganatos regisztrációkba csak az onkológiai kezelést igénylő, előre haladott esetek kerülnek, ezért előfordulási gyakoriságáról nincsenek pontos adatok.
A fehérbőrű népesség leggyakrabban előforduló daganata a földön. Gyakoriság azonban a földrajzi elhelyezkedéstől, pontosabban az Egyenlítőtől való távolságtól függ. Előfordulása kapcsolódik a foglalkozáshoz, életmódhoz.
Etiológia
Gyakorisága lineáris összefüggést mutat az életkorra. Az utóbbi évtizedekben fiatalabb életkorra tolódott a megjelenése. Nemritkán 30 év körülieknél is megfigyelhető. Kialakulásában a legfontosabb kockázati tényező a napfény. Ezzel összhangban a daganatok több mint 80%-a az arcon helyezkedik el és csupán 15% ruhától fedett, fényvédett lokalizációban. Legújabb epidemiológiai adatok szerint kialakulásában – hasonlóan a melanomához és eltérően a carcinoma spinocellularehoz – nem a kumulatív, életen át tartó napfényhatás jelenti a meghatározó szerepet, hanem a gyermekkori, serdülőkori nagydózisú fényhatás, amelyet bőrgyulladás kísér. A fehérbőrű, világosszemű, lebarnulni nehezen tudó egyének veszélyeztetettek. Sötét bőrűeken ritka (mediterrán, afrikai, ázsiai populáció)
A napfényhatáson kívül krónikus bőrkárosodások, gyulladások, termikus sérülés, megelőző ionizáló sugárzás, hegesedés, fekélyek is hajlamosítanak kialakulására. A jelenleg idősebb korosztály gyermekéveiben divatos arzéntartalmú roborálószerek is vezethetnek basalioma kialakulásához, mint ahogy egyes vidékek arzéntartalmú ivóvize, illetve a peszticidekben lévő arzén (8).
A celluláris immunitás betegsége (AIDS(, vagy gyógyszer okozta gyengülés (transzplantáció utáni immunszuppresszió kemoterápia) ugyancsak növelik a kockázatot a hám malignus daganatainak kialakulására (24). Elsősorban a spinocellularis carcinoma szaporodik fel, de a basalioma rizikója is megtízszereződik.
Egyes genodermatosisokban feltűnően gyakran fordul elő és már kora gyermekkorban manifesztálódik. Ezen betegségek tanulmányozása segített a carcinoma basocellulare kialakulási mechanizmusának feltárásában.
A xeroderma pigmentosum ritka autoszomális recesszív megbetegedés, amelyre extrém fényérzékenység és már kora gyermekkorban nagyszámú bőrdaganat, basalioma, spinalioma és melanom kialakulása jellemző.
Korai tünete az abnormális napégés, fény lokalizációban pigment-rendellenességek, szeplők, hámatrófia, korai bőröregedés. Basalioma kialakulásának 2000-szeres a rizikója az egészséges populációhoz képest. A súlyosság azonban széles skálán mozog, 7 gén (XPA-XPG) felelős a fenotípus kialakulásáért.
A rendellenesség molekuláris lényege a DNS-repair enzim elégtelen működése, amelynek következtében az UV-sugárzás indukálta mutagén primidin (timidin) dimerek perzisztálnak és karcinogén mutációt eredményeznek (16).
A basalsejt naevus szindrómában (Gorlin-szindróma) számos skeletalis abnormalitás mellett (odontogén mandibulaciszta, falx cerebri kalcifikációja, kalcifikált ovariumciszták, scoliosis, kyphosis, spina bifida stb.) több száz basalioma is kifejlődhet. Az autoszomális dominans rendellensségben megtaláltak a felelős gént, a 9. kromoszómán (23).
Az albinizmus, ahol a melaninprodikcióban kulcsszereplő tirozináz enzim defektusa, vagy hiánya áll fenn, szintén fokozott rizikót jelent a bőrdaganatok kialakulására, demonstrálva a melanin fiziológiás fényvédő szerepét.
Klinikai megjelenés
Az arcon dominál az orron, de gyakori még a felső szemhéjon, belső szemzugban és a fülkagyló mögött. Gyakorlatilag nem fordul elő a tenyereken, talpakon, ajakpír területén, vagyis szőrszálaktól mentes bőrön. Ez a megfigyelés összhangban van a carcinoma basocellulare eredetének legújabb elméletével, nem az eddig feltételezett hám alsó rétegét elfogadó basalsejtekből (17).
Klinikailag nagyon sokszínűen jelenhet meg. Számos elnevezése létezik, amely a morfológiai jellemzőin alapul. Klasszikus elnevezése az ulcus rodens, az azonnal kifekélyesedő formára utal, amelyben az kifekélyesedés mellett a tumoros proliferáció alig tűnik fel, csak a széleken látható a jellegzetes szegély.
A basalioma csaknem minden formájára jellemző, hogy a daganatos hámsejtek közötti kohézió eltűnik, amelynek következményeként rendkívül könnyen erodálódik a képlet, finom kis pörk jelenik meg már a kezdődő daganaton.
Jellegzetes a cisztikus megjelenés és a pigmentált forma. Igazán csak ez utóbbinak van jelentősége, mert nehéz differenciáldiagnosztikai helyzetet eredményezhet, a melanomához való hasonlatossága miatt.
A gyakorlatban azoknak a típusoknak az elkülönítése ajánlatos, melyeknek terápiás és prognosztikai jelentőségük van.
Leegyszerűsítve a két alaptípusra, a körülírt jól demarkált forma könnyen és biztonságosan eltávolítható, ebből adódóan kicsi a reziduumra az esély, alacsony a recidíva, jó a teljes gyógyulás aránya.
Az infiltratívan növő, környezetüktől nem elhatárolt formák széle nehezen behatárolható, nehéz eltávolítani maradvány nélkül, magas a recidívaarány. A reidíva egyre nehezebb terápiásan befolyásolható helyzetet eredményez.
Természetesen a gyakorlat nem ilyen egyszerű helyzetekben nyilvánul meg, sok a kevert és nehezen besorolható forma, ennek ellenére az alábbi csoportosítás segíti a kezelés megválasztását.
Körülírt növekedésű basaliomák
Nodularis basalioma. A leggyakoribb típus, a daganatok több mint fele ide sorolható. Félgömbalakú, fénylő, kisimult felszínű. A felszínen párhuzamosan tág erek láthatók (1. ábra). Könnyű eltávolítani, 2-3 mm-es biztonsági zóna már biztosítja a recidívamentes gyógyulást.
Superficialis basalioma. Főként törzsön, végtagokon alakul ki. Hámló, erythemás papula vagy plakk. Lassan nő horizontálisan (2. ábra). Gyakran nem kerül felismerésre, mert jellegtelen megjelenésű, ekzemára, gyulladásra hasonlít.
1. ábra Noduláris basalioma. Körülírt, éleshatárú. Felszínénjellegzetes tág erek |
2. ábra Superficiális basalioma a háton |
Infiltratívan növő basaliomák
Micronodularis basalioma. Klinikailag rosszul definiált határú tömött plakk. A recidívaarány magas.
Morphea-like, sclerodermiform basalioma. Mindkét név egy kötőszöveti betegségre, a sclerodermára vagy morpheára utal, mert olyan kifejezett a hasonlóság. Szerencsére ritka forma, csak kb. 5%-át képviseli a basaliomáknak, de mind diagnosztikusan, mind terápiásan nagy kihívást jelent.
A betegek sem gyanakodnak tumorra, sőt gyakran az orvos sem, mert nem daganatszerű a megjelenése (3. ábra). Laposan infiltrája a kötőtszövetet, sőt mélyen a subcutist, az izmot. A felszín sárgás, csontszínű, kisímult, heges jellegű. A széle nem meghatározható. Nagyon nehéz biztonságosan eltávolítani, mert a tumorszigetek mélyen benyomulnak a stromába. Mégis, folyamatos intraoperatív kontroll mellett elsősorban a műtét javasolt, mert a többi basocellularis carcinoma típushoz képest sugárkezelés is bizonytalan kimenetelű fibroticus stroma miatt.
A carcinoma basocellulare az esetek többségében könnyen felismerhető daganat, jellegzetes megjelenéssel. Ha viszont jellegtelen, akkor kell gyanúnak ébredni, ha bármely bőrképlet lassan, de biztosan nő, nem múlik, illetve kezelésre semmilyen változást nem mutat. Ilyenkor nagy a felelőssége az észlelő orvosnak, hogy rávegye a beteget, a panaszt nem okozó, fájdalmatlan képlettel forduljon szakorvoshoz. Különösen igaz ez az arcon. Az arcon, esztétikailag és funkcionálisan rendkívül érzékeny képletek vannak; szemkörnyék, orrnyílás, stb. Sokszor már pár mm-es daganat esztétikus megoldása sem könnyű. Illetve sokszor félrevezetően könnyűnek tűnik technikailag letávolítani a klinikailag észlelhető pár mm-esnek tűnő daganatot!
A csapdát a szubklinikus terjedés jelenti. Egyes szövettani típusok (lásd infiltratívan növekvő formák), illetve anatómiai környezet felerősíti az alattomos terjedés lehetőségét.
A szemkörnyék a periorbitalis szövetekbe való penetráció miatt, a preauricularis régió és nasolabialis redő embrinalis hasadék volta miatt jelent lehetőséget a mélységi, nem látható terjedésre. Az orrháton nincs subcutis, mélyek a tekervényesek a faggyúmirigyek, melyek hámjában terjedhet a tumor. Ezen úgynevezett veszélyzónák könnyebb vizuális memórizálásra javaslom a H és fordított Y sémát (4. ábra).
Felsorolt lokalizációkban az első terápeuta felelőssége fokozott, a recidívák kezelése már alig kecsegtet teljes gyógyulással (5).
Az infiltratívan növekvő formák, illetve az arc részletezett régióiban elhelyezkedő daganatoknál a legnagyobb óvatosság ajánlott. Kisebb daganatnál sem javasolt az ún. vak módszerek, szövettani kontroll nélküli terápiás eljárás választása. A szövettan kontroll nélküli terápiás eljárás választása. A szövettan ad információt a daganatmentes kimetszési szélekről. Nagyobb daganatnál a próbakimetszés és a szöveti típus meghatározása segít az optimális, a daganat növekedési típusához alkalmazkodó definitív terápia megválasztásában.
3. ábra Morphea-szerű basalioma. Laposan terjedő, elefánt-csontszínű, helyenként erodált plakk |
4. ábra Veszélyzónák az arcon, ahol fokozott a esély a recidívára |
Nehezen orvosolható veszélyhelyzetet jelent a nem megfelelően turmomentesített defektus pótlása. A teljes vagy fél vastag lebeny alatt növekvő recidíva nehezen észrevehető, miközben a mélyben a szövetek pusztulását okozva képes terjedni. A carcinoma basocellulare szemimalignus jellege ellenére a közvetlen invázió és szövetroncsolás révén, az életet veszélyeztető, emberhez méltatlan életminőséggel járó állapotot eredményezhet!
Spinocellularis carcinoma (spinalioma)
A másidk leggyakrabban előforduló malignus daganata a bőrnek, kb. 4:1 az arány, a carcinoma basocellulare előnyére. A bőr elszarusodó hámját alkotó keratinocytákból indul ki. Bár többnyire jól kezelhető, az esetek egy részében agresszív viselkedésű, nyirok-, illetve távoli áttétet képez és halálhoz vezet (6. ábra). Szintén a fehérbőrű népességet érinti és a legfontosabb kiváltó tényező az UV-sugárzás. Az utóbbi 40 évben az incidencia megduplázódott. A legmagasabb Ausztráliában, hasonlóan a többi malignus bőrdaganathoz, ahol jellemző az intenzív UV-irradiáció, amely fokozottan károsítja a bőrszínével genetikailag nem alkalmazkodott bevándorló fehér népcsoportokat.
5. ábra Többszörösen kiújult basalioma a szemhéjon |
6. ábra Többszörösen a transplantált bőr alatt recidiválóspinocelluláris carcinoma, viscerális áttéttel |
Viszonylag hosszú latencia után manifesztálódik a daganat, középkorúaknál kezdődik, de legjellemzőbben idős férfiakon fordul elő. Az életen át tartó kumulatív napfényhatás hajlamosít rá elsősorban, szemben a basaliománál és melanománál provokáló intermittáló napfényexpozícióval, főként a gyermekkorban történt napégésekhez kapcsolódóan.
Az utóbbi időben egy különlegesen fogékony populációval kell számolni, a szervtranszplantált betegekkel, akiknél különösen magas arányban jelentkeznek spinocellularis carcinomák (14).
A sikeres transzplantációt követően évről évre nő a rizikója a malignus bőrdaganatoknak, különösen a spinocellularis carcinomának, amelynek 65-szörös a kockázata a normális népességhez viszonyítva. Érdekes módon ebben a populációban megfordul a basalioma: spinalioma arány 1:4-re. Az alkalmazott immunszuppresszív szerek, mint azathioprin, cyclosporin, azon kívül, hogy a celluláris immunitást gátolják, csökkentik a tumorellenállást és közvetlenül elősegítik a tumornövekedést. A transzplantált betegeknél jellemzően sokszoros bőrdaganatok alakulnak ki egyidőben, agresszíven viselkednek, áttétet képeznek. A jelenség kihangsúlyozza az új típusú immunszupressziós szerek kifejlesztésének jelentőségét.
Klinikai megjelenés
Nagyon változatos morfológiával jelentkezhet a daganat. Részben a differenciáltsági foktól, előrehaladottságtól függ a klinikai képe, másrészt a lokalizáció is erősen befolyásolja mind a megjelenését, mind a prognózist. Általános fény lokalizációban fordul elő, kb 70%-ban fejen, nyakon, alkaron, kézhátakon (7. ábra). Jellemző, hogy fehér bőrű, napkárosodott bőrön keletkezik, számtalan solaris keratosissal körülvéve.
A solaris keratosis (keratosis senile, keratosis actinica) a spinocellularis carcinoma korai prekurzorának tekinthető. Az ultraibolya sugárzás által indukált DNS-károsodás és p53-mutáció következetében kialakult keratinocyta-atípia, amely érdes felszíná, durván hámló, erythemás plakk formájában jelentkezik, általában többedmagával a fénynek kitett lokalizációjú bőrön. Gyakorisága adja jelentőségét, de vitatott jelentőségének megítélése és besorolása. Sokan intraepidermalis neoplasiának tartják, amely fokozatosan spinocellularis carcinomává alakul (7). Ugyanakkor a tapasztalat szerint, a solaris keratosisok invazívvá válás alacsonyabb arány, 0.24-13% között mozog.
A differenciálatlan spinaliomára nem jellemző a keratinizációs eltérés, ezért felismerése, illetve differenciáldiagnosztikája sem könnyű. A malignus jelleg egyértelmű a gyors növekedés, kifekélyedés, vérzés alapján (8. ábra). de a amelanoticus melanoma, bármely egyéb, bőrből kiinduló, sőt bőrbe áttétet adó, egyéb daganat lehetősége is felmeerül.
A spinocellularis carcinoma áttétképzésre hajlamos, ennek gyakorisága 2-6% közötti, az áttét kialakulása az esetek több mint 90%-ában az első 3 évre tehető. Az áttétképződés kockázata számos klinikai és szöveti tényezőtől függ (21.)
Elsősorban az elhelyezkedés, a daganat mérete, a korábbi kezelés módja és az immunstátusz a döntő hajlamosító tényezők. A recidiváló spinocellularis carcinoma átképző képessége ugrásszerűen megnő.
Fénykárosodott bőrön kialakuló típusok, érdekes módon kevéssé adnak áttétet, kivétel az alsó ajak és a fül.
Az áttét elsőrosban lymphogen úton alakul ki a regionális nyirokcsomókban. Nem ritka azonban az ún. in transit – a primer és a régió között, a nyirokutak mentén kialakuló – áttét sem.
A spinocellularis carcinoma egyes, jellegzetes megjelenésű vagy lokalizációjú formáit szokás elkülöníteni, külön szerzői névvel illetni.
Carcinoma interaepidermale Bowen. környezetétől élesen elválasztható erythemás, hámló folt, amely több jóindulatú dermatosisra hasonlít, mint psoriasis, mycosis és ekzema (9. ábra) Gyanút kell, hogy keltsen lassú növekedése, terápiás rezisztenciája. Adektvát terápia hiányában invazívvá válhat. A penisen, a glanson kialakult formát Morbus Queyratnak nevezik.
7. ábra Kezdődő spinocelluláris carcinoma a fülön, mely férfiaknál az egyik leggyakoribb lokalizáció |
8. ábra Számtalan keratosis solare környezetében agresszíven növő spinocellularis carcinoma |
9. ábra Carcinoma intraepidermale Bowen, jellegzetes lokalizációban |
A keratoacanthoma érdekes, vaitatott eredetű és besorolású daganat, amely szöveti képében megtévesztő hasonlóságot mutathat a spinocellularis carcinomával (10. ábra). Klinikai viselkedésben is invazív daganat lefolyását mutathatja, ugyanakkor spontán gyógyulásra is képes.
10. ábra Keratoachantoma. Jellegzetesen félgömbalakú tumor, centrális szarumasszával |
Marjolin-fekély alatt azt a spinalioma formát értjük, amely kórnikus gyulladásos heges bőrön, lábszárfekélyen, krónikus sipolyokban alakul ki.
Alacsony malignitású altípusoknak tekinthető a verrucosus carcinoma. Elnevezésének megfelelően szemölcsös, sokszor karfiolszerűen burjánzó, ritkán metasztatizáló daganatról van szó. Az anogenitalis régióban Buschke-Loewenstein-tumornak nevezik, HPV 6 és 11 jelenlétével hozzák ok összefüggésbe. A lokalis destrukció és a nehéz terápiás befolyásolhatóság miatt jelenthet súlyos problémát.
Szövettanilag a carcinoma spinocellularét az ún. Broder-féle osztályozás szerint 4 kategóriába sorolják, a differenciáltsági foknak megfelelően. A rosszul differenciált formák adnak inkább áttétet (2).
Sajnos a jelenleg érvényben levő stádiumbeosztás csak a daganat nagyságát és a bőr alá (porc, izom) való terjedését veszi figyelembe, amely nem elég a pontos kórjóslathoz, de a differenciált terápia tervezéshez sem. Rendkívül fontos tényezők, mint perineuralis terjedés, a bőr rétegeihez viszonyított mélységi invázió, exulceráció, mitózisszám stb. nincsenek figyelembe véve és egyelőre nem is részei a patológiai leletnek.
Kezelési elvek és lehetőségek a bőr malignus hámdaganatainál
Alapvető és legfontosabb kezelési elv a teljes tumor-mentesítésre való törekvés. Ezen általánosnak tekinthető onkológiai alapelv érvényesítése azonban sokszor nem könnyű a malignus bőrdaganatok esetén, ahol az arc kiemelten érintett lokalizáció. Az arcon számos olyan struktúra található, amelynek sérülése fontos funkciókat érint, emellett esztétikai szempontból is rendkívül kényes. Elég a szemkörnyéket, vagy az orr- és a szájnyílást említeni. A terapeuta ilyenkor a maximális szövetkíméletre törekedve könnyen residuumot hagy, amelynek ára az egyre nehezebben befolyásolható és inkurábilis helyzetet eredményező recidíva. A daganatmentes szélek biztosítása különösen akkor fontos, ha a defektus pótlásra kerül, mert a fedőlebeny alatt fejlődő daganat észrevehetősége romlik, fennáll az esély, hogy mikorra láthatóvá válik, a mélyben helyrehozhatatlan szövetpusztulás következik be.
A tumormentes szélek biztosítása csak szövettani kontrollal történethez. Ebből következik, hogy bármilyen széles is az onkoterápiás arzenál, fokozottan veszélyes helyzetekben, egyes lokalizációkban, peritoknál, recidíváknál mindenképpen a sebészeti eltávolításé az elsődleges szerep, műtét közben történő szövettani kontrollal, fagyasztott készítményben.
Elvárható része a szövettani leírásnak, hogy biztonsági zóna nagyságáról és a daganatmentes széles fennállásáról nyilatkozzon. Elvárható a plasztikai sebésztől is, hogy csak az ablasztikus műtét után tervezze a rekonstrukciót.
A biztonsági zóna nodularis, körülírt növekedésű daganatnál 2-3 mm legyen, míg infiltratívan növekvő tumornál, perineuralis terjedésnél minimálisan 6 mm javasolt (3). Amennyiben a biztonsági zóna nem tartható, kiegészítő irradiáció jön szóba. Épben történő eltávolítás esetén a posztoperatív irradiáció feleslegesen növeli a bőrkárosodás és a másodlagos daganat esélyét.
A sugárkezelés elfogadható másodvonali kezelés, különösen az igen sugárérzékeny carcinoma basocellulare esetében, de a spinocellularis carcinoma gyógyulási aránya is 90% körüli, irradiációt követően.
Bizonyos helyzetekben a sugárterápia megelőzheti a sebészi ellátást. Előzetes szövettani verifikálást követően, idős betegnél, akiknél a műtét kockázatot jelenthet, illetve elutasítja azt, az irradiáció kuratív megoldás. Egyes lokalizációkban, pl.: szemzug, orrszárny, ahol a biztonságos excízió és esztétikai szempont nehezen összehangolható, szintén alternatív kezelésnek fogadható el a besugárzás.
A Szélek szövettani kontrollját nem biztosító fizikai roncsoló eljárások (krioterápia, elektrodesszikáció, elektrokoaguláció, CO2-lézer vaporizáció) is elterjedtek a bőrgyógyászati gyakorlatban, azonban fontos és érdemes ismerni korlátaikat, kontraindikációjukat. A legfontosabb hátrányuk az ún. vak jellegükből adódik. Már a roncsolás közben sem lehet érzékelni a daganat és ép szövet határait, a kialakuló hegesedés pedig nehezíti a recidíva felismerését.
A szisztémás kemoterápiának az inoperábilis daganatok kezelésében van helye. Legújabb trend szerint a kezelést neoadjuvánsan alkalmazzák, a tumortömeg csökkentése később javítja a sugárkezelés, illetve a sebészi eltávolítás esélyét, valamint eredményességét. Az alkalmazott szerek a ciszplatin, bleomycin, 5-fluorouracil és doxorubicin.
Melanoma malignum
Leggyakoribb a hám melanocytáiból kiinduló cutan melanoma, de ritka, extracutan formáira (szem, nyálkahártya) is kell gondolni. Legfontosabb etiológiai tényező az akut, többszöri napégés, különösen gyermekkorban. Az esetek kb. 10%-ában familiaritás is kimutatható. Keletkezhet ép bőrön is, de az esetek jelentős hányadában bizonyítható pigmentált naevusból való kiindulása.
Az utóbbi évtizedekben a melanoma incidenciája rohamos növekedést mutatott (5), 1980 óta megháromszorozódott. A súlyos lefolyású daganat egyre gyakoribb megjelenése komoly kihívást jelent a klinikai onkológiának. A merev terápiás megközelítés fokozatosan átalakult. A túlélés mérsékelten javult, de a metasztatikus melanoma vonatkozásában megfigyelt javulás az általános medicina fejlődésének és a diagnosztikus módszerek finomodásának tudható be. azokban az országokban, ahol az incidencia legrohamosabban növekedett és a melanoma már népegészségügyi problémát jelent (Ausztrália, Amerika), a primer és szekunder prevenció területén tett erőfeszítések nyomán egyre több korán felfedezett és gyógyítható melanoma. A korai diagnózist segíti a dermatoszkóp elterjedése. A korai diagnózis az egyetlen reális és lehetséges módszer az igen súlyos, nagy áttétképzési potenciálú daganat morbiditásának és mortalitásának csökkentésére, mert átutú terápiás módszer nem létezik a már metasztatikus folyamat megállítására.
A melanoma egyedülálló daganat abból a szempontból, hogy nem létezik egyéb malignus tumor, ahol mm-eken múlik a gyógyulás esélye. Az egyetlen daganat, amelynek stádiumbeosztása a primer daganat mm-ben kifejezett vastagságán alapul!
Már Breslow tanulmányából, a 70-es évekből nyilvánvalóvá vált, hogy 0,75 mm alatti vastagságnál gyakorlatilag nem fordul elő metasztázis (1). Ugyanakkor a 3 mm feletti melanoma vastagság esetén az áttétképződés aránya 48 %-ra nő (20).
Ez a megfigyelés kirajzolja a cselekvés irányát. Az incidenciacsökkenés az elkövetkező évtizedekben nem várható, mert a környezetszennyezés megfékezésére nem történt világméretű megegyezés.
A prevenció másik eszköze a vselkedés befolyásolása, a szabadidőszokások megváltoztatása, a fokozott napozás, illetve a mesterséges napágyak használatának visszaszorítása. A 205-ös, 6. Melanoma Világkongresszus során megállapításra került, hogy a felvilágosító kampányok nem hozták meg a várt eredményt, a túlzott napozást nem sikerült visszaszorítani, főként a fiatalok körében. Nem véletlen a fiataloknál megfigyelt növekvő incidencia.
A melanoma korai diagnózisát segítő tényzeők
- Felvilágosítás. A népesség megismertetése a korai melanoma tüneteivel, a rendszeres önvizsgálat jelentőségével.
- Az orvostársadalom figyelmének felhívása. A betegvizsgálathoz tartozzon hozzá a kültakaró tudatos oszervációja.
- A rizikófaktorok ismerete. A veszélyeztetett populáció fokozott megfigyelése. Veszélyeztetett melanoma kialakulása szempontjából azon egyén, akinek családjában előfordult malonoma, korábban már volt melanomája, az átlagnál több pigmentált naevusa van, anyajegyei szabálytalanok, világos a szeme, bőre, vörös haja, nem, vagy nehezen barnul napozást követően.
- Téveszmék felszámolása. Még él a köztudatban a jobb nem hozzányúlni a festékes képletekhez babonája. Ez epdig nem jelentheti a sebészi excízió halogatását. Melanoma gyanúja esetén ugyanakkor tilos a szövettani kontroll nélküli ún. vak módszerek, kauter, diathermia, lézeres vaporizáció, krioterápia stb. alkalmazása.
Melanoma gyanúját kelti, ha korábban meglevő pigmentált naevus változást mutat színében, nagyságában, alakjában, illetve, ha megelőzően ép bőrön alakul ki egy szabálytalan pigmentált folt, vagy növedék. (11. és 12. ábra). Szubjektív tónet ritkán kíséri, ha igen, ez enyhe viszketés, érzékenység formájában jelentkezik.
11. ábra Lentigo malugna. Szabálytalan alakú és sokárnyalatú barna folt az orcán |
12. ábra Felületesen terjedő (SSM) melanoma. Szabálytalan, asszimetrikus, sokárnyalatú laposan kiemelkedő plakk |
Minden pigmentált léziót érdemes szisztematikusan – bizonyos jelekre különös tekintettel – elemezni. Ezeknek a szempontoknak a könnyebb megjegyzésére javaslom (12) magyar nyelvterületen a 4SZ memóriafogas (szimmetria, szél, szín, szélesség) alkalmazását az angol nyelvterületen használt ABCD jelek (Asymmetry, Border, Color, Diameter) mintájára (6).
Melanoma lehetősége merül fel az alábbi jelek észlelésekor (12. ábra).
- A képlet szimmetrikus felépítése eltűnik, alakja, felszíne szabálytalanná válik,
- széle is szabálytalan, környezetétől bizonytalanul határolódik el,
- színe egyenetlen, többféle árnyalatot mutat (barna, vörös, kékes, fekete),
- szélessége meghaladja az 5-6 mm-t, illetve növekedést mutat.
Melanoma gyanúját szövettani vizsgálattal lehet és kell megerősíteni. A képlet teljes excíziójára kell törekedni, hogy a szövettani diagnózis kiegészíthető legyen a két prognosztikai faktorral, a melanoma anatómiai mélységét jelölő Clark-szinttel, illetve a Breslow-féle maximális tumor-vastagsággal. Ez utóbbi megadja a stratum granulosum és a melanoma legmélyebb pontjai közötti távolságokat mm-ben (4).
Egyéb malignus daganatok kifekélyesedett formáját klinikailag sokszor lehetetlen elkülöníteni melanoma amelanoticus formájától, hacsak nem sikerül egyéb daganatra utaló specifikus jelet találni (teleangiectasia, fénylő részlet, dyskeratosis).
A kezdődő melanoma felismerése és idejekorán történő eltávolítása szó szerint a beteg életét mentheti meg. Ezért minden pigmentált vagy bizonytalan eredetű képletet, melanoma kizárására javasolt bőrgyógyász szakorvoshoz küldeni, aki alapos gyanú esetén onkodermatológiai centrumba irányíthatja a beteget.
A melanoma viszonylag ritka daganat. Abszolút számát tekintve a daganatok sorrendjében kb. 13-15. helyet foglalja el. Ebből következően kevés centrum rendelkezik megfelelő tapasztalattal, nemcsak diagnózist, de a terápiát illetően. A terápia megtervezése a szövettani leleten alapul, de a szövettani leletnek összhangban kell lennie a klinikai képpel. Nagy tapasztalatú klinikust rendkívül segíti a klinikai kép, illetve a betegtől nyert anamnézis, amely információt ad a daganat kialakulási dinamikájáról. Ugyan léteznek terápiás protokollok, amelyek tisztán a daganat szövettani paramétereire épülnek, azonban az egyénre szabott gondozás, az ellenőrző vizsgálatok gyakorisága és irányultsága individuálisan változhat a primer daganat ismerete alapján. Példaként említem a melanománál igen gyakori részleges, spontán regresszió jelségét, amely megnehezíti, és sokszor tévesen alábecsüli a daganat eredeti mélységi kiterjedését (13. ábra). Ezen esetekben a szokásosnál is fontosabb az élénk, napi, szakmai kapcsolat a patológus és klinikus között.
A melanoma stádiumbeosztását és részletes terápiás lehetőségeit illetően utalok megfelelő kézikönyvekre, közleményekre. Jelen keretek között csak megváltozott stádiumbeosztás új elmeit ismertetem és az új terápiás alapelveket.
13. ábra Regressziós, de egyben aktívan proliferáló noduláris komponenst is tartalmazó melanoma |
A melanoma új stádiumbesorolási rendszere, amelyet a UICC, az EORTC Melanoma Csoportja és a WHO is elfogadott. Érvénybe 2002-ben lépett.
Az új staging rendszer tükrözi a biológiai viselkedést, a várható prognózist. A különböző csoportok és alapcsoportok azonos kockázati kategóriát jelentenek a távoli áttét kialakulására és ezzel összefüggésben a túlélés valószínűségére.
Az alábbiakban összefoglalom a rendszerben megjelenő új elemeket.
- A primer melanoma legfontosabb jellemzője maximális tumorvastagsáon (Breslow) kívül az exulceráció jelenléte vag hiánya lett. Az exulceráció jelenléte a primer melanomán mind az I., II. és III. stádiumban súlyosbodó tényező, a beteget felsőbb kategóriába, rosszabb prognózisú csoportba sorolja.
- Az inváziós mélység (Clark-szint) jelentősége háttérbe került, de nem tűnt el, hisz a T1 kategóriában továbbra is besorolási tényező maradt. A T kategóriák leegyszerűsödtek, a törtértékek helyére egész számok kerültek (1,0 mm, 2,0 mm és 4,0 mm).
- A szatellita a primer melanoma környékén, valamint az in transit metasztázis azonos súlyú besorolási entitássá vált, egységesen intralimfatikus metasztázisnak minősülnek. Annak megfelelően, hogy önállóan, vagy nyirokcsomó-metasztázissal együtt fordulnak elő, IIIB, vagy IIIC stádiumot jelentenek.
- Az intraoperatív nyirokelfolyás vizsgálata és az őrszem (sentinel) nyirokcsomó feldolgozásából nyert információ a klinikai és patológiai staging része.
- Klinikai IV. stádium jelöli azt az állapotot, mikor távoli, bármely lokalizációban kimutatható metasztázis. A távoli metasztázis helye szerint három M kategória különül el és figyelembe veszik a szérum LDH (laktát-dehidrogenáz) szintjét.
A patológiai stádiumbeosztás (pTNM) megkívánja a nyirokcsomó szövettani feldolgozását. Kivételt jelent a 0. stádium (in situ melanoma), avagy IA stádium (1 mm vagy az alatti tumorvastagság, Clark II-III, ulceráció nélkül).
A melanoma kezelése
A sebészet elsődleges jelentőségű a melanoma szövettani diagnózisát biztosító excízió szempontjából. A melanoma sebészeti elvei sokat szelídültek az elmúlt évtizedekben, a túlzó radikalitás, a nagy 3-5 cm-es biztonsági zóna alkalmazása háttérbe került. Fontos, hogy a melanoma első ellátása melanomában gyakorlott onkológus sebész által történjen. Ideális esetben a sebész az onkológiai team résztvevője, ahol a bőrgyógyász onkológus javaslata, az általa becsült tumorvastagság alapján történjen a megfelelő biztonsági zóna kialakítása.
A jelenleg általánosan elfogadott biztonsági zónák:
In situ melanoma | 0,5 cm |
<1 mm | 1,0 cm |
1,01-4 mm | 2,0 cm |
>4 mm | =/>2,0 cm |
Amennyiben a szövettan verifikálja a melanoma diagnózisát és a melanoma mm-ben kifejezett vastagsága a klinikus által feltételezett nagyságrendbe került, a sebészi beavatkozás egyben a terápia első lépését is jelentette. Ellenkező esetben reoperációra, illetve a műtéti terület posztoperatív besugárzására kerül sor.
A szövettani diagnózis és egyéb paraméterek alapján körvonalazódik a sentinel nyirokcsomó eltávolításának szükségessége is.
Sentinel vagy őrszem nyirokcsomónak azt a nyirokcsomót nevezik, amelyet a daganattól induló nyirokerek elsőként érnek el. 1992-ben bevezetett eljárás átalakította a melanoma régiójának kezelését, ugyanis a nyirokrégió összes nyirokcsomójának műtéti eltávolítására, blokkdisszekcióra csak abban az esetben kerül sor, ha az őrszem nyirokcsomó szövettani feldolgozása mikroszkopikus áttétet igazolt (18).
Az őrszem biopszia indikációja:
- Vékony melanoma (<1 mm) csak akkor, ha a mélység Clark IV-V., illetve exulceráció figyelhető meg)
- >1 mm, közepes, vagy magas rizikójú melanoma, ha nyirkcsomó-érintettségre nem utal klinikai jel.
Az indikáció alapját képező tumorvastagság felső határa kevésbé definiált. Amennyiben az őrszem nyirokcsomóban igazolódik áttét, terápiás blokkdisszekció következik.
A sentinel biopszia terápiás értékének megítélése folyamatban van, jelentősége a pontos stádiumbesorolásban és prognózisban azonban vitathatatlan.
A nyirokcsomóáttét sebészete. Klinikailag tapintható aspirációs citológiával igazolt áttét esetén komplett disszekció történtik. Extracapsularis terjedés esetén posztoperatív sugárterápia indokolt.
A távoli áttét sebészete. A melanoma kiterjedtségével fordított arányban csökken a sebészet jelentősége. A disszeminált melanoma már nem sebészi megbetegedés. Az áttétek sebészi eltávolítása jól megfontolt esetben, szoliter áttét esetén, lassú progresszió mellet jön szóba, palliációs céllal.
A szoliter agyi metasztázis megítélése onkoradiológiai, idegsebészeti konzíliumot igényel!
Adjuváns kezelés
Jelenleg az egyetlen hatásosnak tartott adjuváns szer melanoma kezelésében az interferon- α, amelynek immunidáló, antiangiogenetikus és a direkt antiproliferatív hatása jelenti a reményt keltő terápiás aktivitást (15).
Több multicentrikus vizsgálat van folyamatban annak eldöntésére, hogy melyik az ideális, legkisebb toxicitással és legnagyobb effektivitással ható dozirozási mód.
A különböző vizsgálatok abban egységesek, hogy az interferon alkalmazása növeli a tünetmentes periódus tartalmát.
Gyógyszeres (kemoterápiás) kezelés
A szisztémás kemoterápia a disszeminált metasztatikus melanoma eseteiben kerül alkalmazásra.
A legáltalánosabban használt, mindmáig a lehatásosabbnak tartható szer a DTIC (dacarbazine). Viszonylag jól tolerálható, különösen mióta legjelentősebb mellékhatását, a hányingert, hányást a modern antiemetikumok eredményesen kivédik. Neutropenia, thrombocytopenia 10-15 nappal a beadást követően alakul ki.
A nitrozourea csoportot lipidoldékonysága miatt nagy elvárással alkalmazták agyi áttétek kezelésében, azonban a reakciós ráta 8-10% között van. Egyedül a fotemustine eredményezett 20%-ban mérhető csökkenést az agyi áttéteknél.
Használatos még monoterápiában a ciszplatin 50-100 mg/m2 adagolásban, rokonvegyülete a carboplatin kevesebb mellékhatással járó, bizonyíthatóan aktív szer a melanoma kezelésében.
A temozolimid imidazotetrazid-származék, amely a dakarbazin aktív metabolitja. Reményt keltőnek tűnik agyi áttétek kezelésében, tekintettel arra, hogy átjut a vér-agy gáton. A melanoma kezelésében két polikemoterápiás séma terjedt el.
Az ún. BOLD-séma jól tolerálható kombináció (Bleomycin, Oncovin, Lomustine, DTIC). A Darmouth-séma, amelyet az első alkalmazás helyéről neveztek el, cisplatin-dacarbazine-carmustin és tamoxifen kombinációja, 6 hetenkénti adagolásban.
Gondozás
A melanoma miatt kezelt betegek gondozása nagy jelentőségű. Részben magas arányban keletkezhet második, sőt harmadik új melanoma az érintett személyen, megfigyelések szerint 1-8%-ban. Másrészt a kialakuló recidíva korábban kerül felismerésre és kezelésre.
Összefoglalva megállapítható, hogy a bőr daganatainak többsége szoros összefüggést mutat a környezetszennyezéssel, hisz a bőr a szervezet első védelmi vonalában, nagy felületet képviselve helyezkedik el. A bőr daganatai jól láthatóak, csak ismerni kell a gyanút keltő morfológiai jeleket. Különös figyelmet érdemelnek az úgynevezett rizikócsoportba tartozó egyének; a világos bőrűek, akik tartós, vagy alkalmankénti erős napfényhatásnak vannak, vagy voltak kitéve. Veszélyeztetettek azok is, akik családjában előfordult melanoma, illetve az átlagnál több és szabálytalan pigmentált anyajegyet viselnek. Felnőttkorban minden újonnan kialakult pigmentált növedék, vagy régi anyajegy változása figyelmet érdemel, és biztonsággal ki kell zárni melanoma gyanúját.
A bőr rosszindulatú daganatainak további szaporodására sajnos számítani lehet, ezért fokozott a jelentősége a korai, gyógyítható fázisban történő felismerésnek.
Irodalom: 1. Breslow, A.: Thickness, cross sectional area and dept of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann. Surg., 1970, 172, 902-908. – 2. Breuninger, H., Black, B., Rassner, G.: Microstaging of squamosus cell carcinomas. Am. J. Clin. Pathol., 1990, 94, 624-627. – 3. Broadland, D. G., Zitelli, J.A.: Surgical magings for excision of primary cuttaneous squamous cell carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol., 1992. 27. 241-248. – 4. Clark, W. H., From, L., Bernadino, E. A. és mtsa: The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res., 1969. 29. 705-727. – 5. De Vries, E., Tyczynsi, J. E., Parkin, D. M.: Cutaneous malignant melanoma in Europe. European network of cancer registries: Cancer fact sheets, No. 4. 2003. – 6. Friedman, R. J., Rigel, Ds., Kopf, A. W.: Early detection of malignant melanoma. The role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cander J. Clin., 1985, 35, 130-151. – 7. Fu, W,, Cockerel, C. J.: The actinic (solar) keratosis: a 21st-centuryperspective. Arch Dermatol., 2003, 139, 66-70. – 8. Gallagher, R. P., Hill, Gb., Bajdik, C. D. és mtsai: Sunlight exposure, pigmentary factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer: 2. Basal cell carcinoma. Arch. Dermatol., 1995, 131, 157-163. – 9. Gilde K., Fodor J., Kásler M. és mtsai: Melanoma malignum. In Az onkoterápia irányelvei. Szerk.: Kásler M. B+V lap és Könyvkiadó kft. Budapest, 2001, 377-392. old. – 10. Gilde K., Poller I.: Melanoma malignum. In Sugárterápia. Szerk.: Német G. Springer Tudományos Kiadó Kft. Budapest, 2001, 137-159. old. – 11. Gilde K., Somlai B.: Bőrdaganatok. Szerk.: Jenei A., Kralovánszky J. In Onkofarmakológia. Medicia Könyvkiadó Rt., Budapest 2005, 823-845. old. – 12. Gilde K.: Leggyakoribb bőrdaganatok klinikuma. Háziorvosi szemle, 1996, 1, 32-36. – 13. Gruber, S. B., Barnhuill, R. L., Stenn K. S. és mtsai: Nevomelanocytic profileration in association with cutaneous malignant melanoma: A multivariate analysis. J Am Acad Dermatol., 1989, 21, 773-778. – 14. Jensen. P., Hansen, S., Moller, B és mtsai: Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosusppressive therapy regimens. J. Am. Acad. Dermatol., 1999, 40, 177-186. – 15. Kirkwood, J., Strawderman, M., Ernstoff, M és mtsai: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high risk resected cutaneous melanoma: the Eestern Cooperative Oncology Gropu trial EST 1684 J. Clin. Oncol., 1996. 14. 7-17. - 16. Kraemer, K. H., Lee, M. M., Andrews, A. D. és mtsai: The role of sunlight and DNA repair in melanoma and nonmelanoma skin cancer: the xeroderma pigmentosum paradigm. Arch. Dermatol., 1994, 130, 1018-1021. – 17. Kruger, K., Blume-Peytavi, U. Orfanos, C. E.: Basal cell carcinoma possibly originates from the outer root sheath and/or the bulge region of the vellus hair follicle. Arch. Dermatol. Res., 1999, 291, 253-259. – 18. Morton, D. L., Wen, D-r., Wong, J. H. és mtsai: Technical details of intaoprative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch. Surg., 1992, 127, 392-399. – 19. Péley G., Sinkovics I. Liszkay G. és mtsai: Az intaoperativ gamma-próba által vezérelt őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége a melanoma malignum és az emlőrák kezelésében. Orv. Hetil., 1999, 140. 2331-2338. – 20. Rigel, D. S. Carucci, J. A.: Malignant melanoma:prevention early detection and treatment in the 21st century. CA Cancer J. Clin. 2000, 50, 215-236. – 21. Rowe, D. E., Caroll, R. J., Day. C. L.: Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip. J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 26, 976-996. 22. Sarasin, A., Giglia Maria, G.: p53 gene mutations in human skin cancers. Exp. Dermatol., 2002. 11, 44-47. 23. Shanley, S. M., Dawkins, H., Wainwright, B. J. és mtsai: Fine delection mapping on the long arm of chromosome 9 in sporadic and familial basal cell carcinoma. Hum Mol Genet, 1996, 4, 129-133. – 24. Wang, C. Y. Brodland, D. G., Su, W. P.: Skin cancer associatedk with aquired immunodeficiency syndrome. Mayo Clin. Proc., 1995, 70, 766-772. – 25. Ziegler, A. Jonason, A. S., Lefell, D. J. és mtsai: Sunburn and p53 in the onset of skin cancer. Nature, 1994, 372, 773, 776.
(Gilde katalin dr., Budapest, Ráth Gy. út 7-9. 1122)
Megjelent:Orvosi Hetilap 147. évf., 48. sz.